ANALGETIK.!

OPIOID

Opioid adalah semua zat baik sintetik atau natural yang dapat berikatan dengan reseptor morfin. Opioid disebut juga analgetika narkotika yang sering digunakan dalam anastesi untuk mengendalikan nyeri saat pembedahan dan nyeri pasca pembedahan. Bahkan kadang – kadang digunakan untuk anastesi narkotika total pada pembedahan jantung. Opium ialah getah candu. Opiat ialah obat yang dibuat dari opium. Narkotik ialah istilah tidak spesifik untuk semua obat yang dapat menyebabkan tidur.

Mekanisme kerja
Reseptor opioid sebenarnya tersebar luas di seluruh jaringan sistem saraf pusat, tetapi lebih terkonsentrasi di otak tengah, yaitu di sistem limbik, talamus, hipotalamus, corpus striatum, sistem aktivasi retikular dan di korda spinalis, yaitu di substansia gelatinosa dan di jumpai pula di pleksus saraf usus. Molekul opioid dan polipeptida endogen (Metenkefalin, β-endorfin, dimorfin) berinteraksi dengan reseptor morfin dan menghasilkan efek.
Reseptor opioid diindetifikasikan menjadi 5 golongan:
1. Reseptor µ (mu) :
a. µ-1, analgesia supraspinal, sedasi
b. µ-2, analgesia spinal, depresi nafas, euforia, ketergantungan fisik, kekakuan otot
2. Reseptor δ (delta) : analgesia spinal, epileptogen.
3. Reseptor κ (kappa)
a. κ-1, analgesia spinal
b. κ-2, tidak diketahui
c. κ-3, analgesia supraspinal
4. Reseptor σ (sigma) : disforia, halusinasi, stimulasi jantung
5. Reseptor ε (epsilon) : respon hormonal

Pada sistem supraspinal, tempat kerja opioid ialah di respetor substansia grasia, yaitu di periakuaduktus dan periventrikular. Sedangkan pada sistem spinal tempat kerjanya di substansia gelatinosa korda spinalis. Morfin (agonis) terutama bekerja di reseptor µ dan sisanya di reseptor κ.
Opioid digolongkan menjadi :
1. Agonis
Mengaktifkan reseptor.
Contoh : morfin, papaveretum, petidin (meperidin, demerol), fentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil, kodein, alfaprodin.
2. Antagonis
Tidak mengaktifkan reseptor dan pada saat bersamaan mencegah agonis merangsang reseptor
Contoh : Nalokson dan naltrekson
3. Agonis – antagonis
Pentasosin, nalbufin, butarfanol, buprenorfin.

Klasifikasi opioid
Dalam klinik opioid digolongkan menjadi opioid lemah (kodein) dan kuat (morfin), tetapi penggolongan ini kurang populer. Penggolongan lain menjadi natural (morfin, kodein, papaferin, tebain), semisintetik (heroin, dihidromorfin/morfinon, derivat tebain), dan sintetik (petidin, fentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil).

MORFIN
Meskipun morfin dapat dibuat secara sintetik, tetapi secara komersial lebih mudah dan lebih menguntungkan dibuat dari bahan getah papaver somniferum. Morfin paling mudah larut dalam air dibandingkan dengan golongan opioid lain dan kerja analgesinya lebih panjang ( long acting ).
Terhadap sistem saraf pusat mempunyai 2 sifat yaitu depresi dan stimulasi. Digolongkan depresi yaitu analgesi, sedasi, perubahan emosi, hipoventilasi alveolar. Sedangkan stimulasi termasuk, stimulasi parasimpatis, miosis, mual – muntah, hiperaktif refleks spinal, konvulsi, dan sekresi hormon antidiuretik (ADH). Sirkulasi darah otak sebenarnya secara langsung tak terganggu, tetapi kalau terjadi depresi nafas dan hiperkapnia baru terjadi peningkatan aliran darah otak dan peningkatan tekanan intrakranial.
Terhadap sistem jantung – sirkulasi, morfin dalam dosis besar merangsang vagus dan berakibat terjadinya bradikardi, walaupun tidak mendepresi miokardium. Dosis terapeutik pada dewasa sehat normal, tidur terlentang hampir tidak mengganggu sistem jantung – sirkulasi. Morfin dapat menyebabkan hipotensi ortostatik.
Terhadap sistem respirasi harus hati – hati, karena morfin dapat melepaskan histamin, sehingga menyebabkan konstriksi bronkus. Oleh sebab itu dikontraindikasikan pada kasus asma dan bronkitis kronis.
Terhadap sistem saluran cerna morfin dapat menyebabkan kejang otot usus, sehingga terjadi konstipasi. Kejang sfingter Oddi pada empedu menyebabkan kolik, sehingga tidak dianjurkan pada gangguan empedu. Kolik empedu menyerupai serangan jantung, sehingga untuk membedakannya diberikan antagonis opioid.
Terhadap sistem ekskresi ginjal, morfin dapat menyebabkan kejang sfingter buli – buli yang berakibat terjadinya retensio urin.

ADIKSI DAN TOLERANSI
Toleransi morfin ditandai oleh peningkatan dosis pada penggunaan obat secara berulang untuk mendapatkan efek klinis yang sama seperti sebelumnya. Toleransi morfin hanya pada efek depresinya dan tidak pada efek stimulasinya. Toleransi ini dapat kembali normal setelah pasien puasa morfin selama 1 - 2 minggu.
Adiksi morfin ialah keadaan ketergantungan fisik dan psikis yang ditandai oleh sindroma menarik diri (withdrawal syndrome) yang terdiri dari ketakutan, kegelisahan, lakrimasi, rinorrhea, berkeringat, mual – muntah, diare, menguap terus menerus, midriasis, hipertensi, takikardi, kejang perut dan nyeri otot.

EFEK SAMPING
Jarang dijumpai alergi morfin. Gejala seperti alergi kadang dijumpai di tempat suntikan berupa bentol kecil dan gatal. Mual dan muntah sering dijumpai. Pruritus sering dijumpai pada pemberian morfin secara epidural atau intratekal, tetapi pruritus ini dapat segera dihilangkan dengan nalokson, tanpa menghilangkan efek analgesinya.

AMBILAN, DISTRIBUSI, DAN ELIMINASI
Morfin dapat diberikan secara subkutan, intramuskular, intravena, epidural atau intratekal. Absorpsi dosis paruh waktu kira – kira 30 menit setelah suntikan subkutan dan 8 menit setelah intramuskular. Sepertiga morfin yang diabsorpsi akan berikatan dengan albumin plasma.
Sebagian besar morfin akan dikonjugasikan dengan asam glukoronat di hepar dan metabolitnya akan dikeluarkan oleh urin 90% dan feses 10%.

PENGGUNAAN DALAM ANASTESIA DAN ANALGESIA
Morfin masih populer sampai sekarang. Pada premedikasi sering dikombinasikan dengan atropin dan fenotiazin ( largaktil ). Pada pemeliharaan anastesia umum di kamar bedah sering digunakan sebagai tambahan analgesia dan diberikan secara intravena. Untuk digunakan sebagai obat utama anastesia harus ditambahkan benzodiazepin atau fenotiazin atau anatesi volatile dosis rendah. Dosis anjuran untuk menghilangkan atau mengurangi nyeri sedang ialah 0,1-0,2 mg/KgBB. Subkutan, intramuskular dan dapat diulang setiap 4 jam. Untuk nyeri hebat dewasa 1-2 mg intravena dan dapat diulang sesuai yang diperlukan.Untuk mengurangi nyeri dewasa pada pasca bedah atau nyeri persalinan digunakan dosis 2-4 mg epidural atau 0,05-0,2 mg intratekal. Dan dapat diulang antara 6 -12 jam.

Petidin
Petidin ( meperidin, demerol ) adalah zat sintetik yang formulanya sangat berbeda dengan morfin, tetapi mempunyai efek klinik dan efek samping yang mendekati sama. Perbedaan dengan morfin sebagai berikut :
1. Petidin lebih larut dalam lemak dibandingkan dengan morfin yang lebih larut dalam air.
2. Metabolisme oleh hepar lebih cepat dan menghasilkan normeperidin, asam meperidinat dan asam normeperidinat. Normeperidin adalah metabolit yang masih aktif memiliki sifat konvulsi dua kali lipat petidin tetapi efek analgesinya sudah bekurang 50%. Kurang dari 10% petidin bentuk asli ditemukan dalam urin.
3. Petidin bersifat seperti atropine menyebabkan kekeringan mulut, kekaburan pandangan dan takikardia.
4. Seperti morfin ia menyebabkan konstipasi, tetapi efek terhadap sfingter Oddi lebih ringan.
5. Petidin cukup efektif untuk menghilangkan gemetaran pasca bedah yang tak ada hubungannya dengan hipotermi dengan dosis 20-25 mg i.v pada dewasa. Morfin tidak.
6. Lama kerja petidin lebih pendek dibandingkan morfin.

Dosis petidin intramuscular 1-2 mg/kgBB (morfin 10x lebih kuat) dapat diulang tiap 3-4 jam. Dosis intavena 0,2-0,5 mg/kgBB. Petidin subkutan tidak dianjurkan karena iritasi. Rumus bangun menyerupai lidokain, sehingga dapat digunakan untuk analgesia spinal pada pembedahan dengan dosis 1-2 mg/kgBB.

Fentanil
Fentanil ialah zat sintetik seperti petidin dengan kekuatan 100x morfin. Lebih larut dalam lemak dibanding petidin dan menembus sawar jaringan dengan mudah. Setelah suntikan intravena ambilan dan distribusinya secara kualitatif hampir sama dengan morfin, tetapi fraksi terbesar dirusak paru ketika pertama melewatinya. Dimetabolisir oleh hati dengan N-dealkilasi dan hidroksilasi dan sisa metabolismenya dikeluarkan lewat urin.
Efek depresi napasnya lebih lama dibanding efek analgesinya. Dosis 1-3 µg/kgBB analgesinya kira-kira hanya berlangsung 30 menit, karena itu hanya dipergunakan untuk anastesia pembedahan dan tidak untuk pasca bedah. Dosis besar 50-150 ug/kgBB digunakan untuk induksi anastesia dan pemeliharaan anastesia dengan kombinasi bensodiasepin dan anastetik inhalasi dosis rendah, pada bedah jantung. Efek tak disukai ialah kekakuan otot punggung yang sebenarnya dapat dicegah dengan pelumpuh otot. Dosis besar dapat mencegah peningkatan kadar gula, katekolamin plasma, ADH, rennin, aldosteron dan kortisol.

Sufentanil
Sifat sufentanil kira-kira sama dengan fentanil. Efek pulihnya lebih cepat dari fentanil. Kekuatan analgesinya kira-kira 5-10 kali fentanil. Dosisnya 0,1-0,3 mg/kgBB.

Alfentanil
Kekuatan analgesinya 1/5-1/3 fentanil. Insiden mual-muntahnya sangat besar. Mula kerjanya cepat. Dosis analgesi 10-20 µg/kgBB.

Tramadol
Tramadol (tramal) adalah analgetik sentral dengan afinitas rendah pada reseptor mu dan kelemahan analgesinya 10-20% dibanding morfin. Tramadol dapat diberikan secara oral, i.m, atau i.v dengan dosis 50-100 mg dan dapat diulang setiap 4-6 jam dengan dosis maksimal 400 mg per hari.
ANTAGONIS OPIOID
Nalokson
Nalokson ialah antagonis murni opioid dan bekerja pada reseptor mu, delta, kappa dan sigma. Pemberian nalokson pada pasien setelah mendapat morfin akan terlihat laju napas meningkat, kantuk menghilang, pupil mata dilatasi, tekanan darah kalau sebelumnya rendah akan meningkat. Nalokson biasanya digunakan untuk melawan depresi napas pada akhir pembedahan dengan dosis dicicil 1-2 µg/kgBB i.v dan dapat diulang tiap 3-5 menit, sampai ventilasi dianggap baik. Dosis lebih dari 0,2 mg jarang digunakan. Dosis intramuskular 2x dosis intravena. Pada keracunan opioid nalokson dapat diberikan per-infus dosis 3-10 µg/kgBB.
Untuk depresi pernapasan neonatus yang ibunya mendapat opioid berikan nalokson 10 µg/kgBB dan dapat diulang setelah 2 menit. Biasanya 1 ampul nalokson 0,4 mg diencerkan sampai 10 ml, sehingga tiap ml mengandung 0,04 mg.

Naltrekson
Naltrekson merupakan antagonis opioid kerja panjang yang biasanya diberikan per oral, pada pasien dengan ketergantungan opioid. Waktu paruh plasma 8-12 jam. Pemberian per oral dapat bertahan sampai 24 jam. Naltrekson per oral 5 atau 10 mg dapat mengurangi pruritus, mual-muntah pada analgesia epidural saat persalinan, tanpa menghilangkan efek analgesinya.

NONSTEROID ANTI INFLAMMATORY DRUGS

Banyak obat memiliki sifat analgetik yang tidak berkaitan dengan reseptor opioid misalnya acetaminofen dan NSAID (nonsteroidal anti-inflamatory drug). Golongan obat analgetik nonopioid dianggap kurang meyakinkan untuk mengurangi nyeri pasca bedah, kecuali kalau sifatnyeri pasca bedah tersebut nyeri ringan atau nyeri sedang. Golongan obat analgesik nonopioid ini digunakan sebagai tambahan penggunaan opioid dosis rendah untuk menghindari efek samping opioid yang berupa depresi nafas. Golongan analgetik nonopioid selain bersifat anti inflamasi juga bersifat analgesik, antipiretik dan anti pembekuan darah.

Kerja obat ini menghambat aktivitas enzim siklooksigenase, sehingga terjadi penghambatan sintesis prostaglandin di perifer. Prostaglandin dihasilkan oleh fosfolipid dari dinding sel yang rusak akibat trauma bedah. Prostaglandin sendiri secara langsung tidak menyebabkan nyeri, tetapi menurunkan respon terhadap inflamasi, sehingga mengurangi nyeri perifer.

Asam asetil salisilat
Asam asetil salisilat (aspirin) digunakan untuk mengurangi nyeri ringan atau sedang dan biasanya dikombinasi dengan analgetik lain untuk 3-4 hari. Aspirin lebih bersifat antipiretik. Dosis oral tablet 250-500 mg/8-12 jam.

Indometasin
Indometasin (confortid) 25mg/8-12 jam bermanfaat untuk mengobati artritis.

Diklofenak
Diklofenak (voltaren) :
Dosis dewasa oral 50-100 mg/8-12 jam
suntikan 75 mg
suppositoria 50-100 mg/12 jam

Ketorolak
Ketorolak (toradol) dapat diberikan secara oral, intramuskular atau intervena. Tidak dianjurkan untuk intratekal atau epidural. Setelah suntikan intramuskular atau intravena efek analgesinya dicapai dalam 30 menit, maksimal setelah 1-2 jam dengan lama kerjanya sekitar 4-6 jam dan penggunaannya dibatasi untuk 5 hari.
Dosis awal 10-30 mg dan dapat diulang setiap 4-6 jam sesuai kebutuhan. Untuk pasien normal dosis sehari dibatasi maksimal 90 mg dan untuk berat badan <50 kg, manula atau gangguan faal ginjal dibatasi maksimal 60 mg.
Sifat analgetik ketorolac setara dengan opioid, yaitu 30 mg ketorolak = 12 mg morfin = 100 mg petidin, sedangkan sifat antipiretik dan anti inflamasinya rendah. Ketorolak dapat digunakan secara bersamaan dengan opioid.
Carakerja ketorolak ialah menghambat sintesis prostaglandin di perifer tanpa mengganggu reseptor opioid si sistem saraf pusat. Seperti NSAID lain tidak dianjurkan digunakan untuk wanita hamil, menghilangkan nyeri persalinan, wanita sedang menyusui, usia lanjut, anak usia <4 tahun, gangguan perdarahan dan bedah tonsilektomi.

Ketoprofen
Ketoprofen (profenid) dapat diberikan secara oral kapsul atau tablet 100-200 mg setiap hari, per rektal 1-2 suppositoria setiap hari, suntikan intramuskular 100-300 mg per hari atau intravena per infus dihabiskan dalam 20 menit.

Piroksikam
Piroksikam (feldane) dapat diberikan secara oral kapsul, tablet, flash, suppositoria atau ampul 10-20 mg

Tenoksikam
Tenoksikan (tilcotil) biasanya diberikan secara suntikan intramuskular, intravena ampul 20 mg setiap hari yang dilanjutkan dengan oral. Hasil metabolisme dibuang lewat ginjal dan sebagian lewat empedu.

Meloksikam
Meloksikam (movicox) adalah inhibitor selektif COX-2 dengan efektifitas sebanding diklofenak (voltaren) atau piroksikam (feldane) dalam mengurangi nyeri, tetapi dengan efek samping minimal. Dosis perhari satu tablet 7,5 mg atau 15 mg.

Acetaminofen
Acetaminofen (paracetamol, panadol) tak punya sifat anti inflamasi dan sifat inhibitor terhadap sintesis prostaglandin sangat lemah, karena itu tak digolongkan sebagai NSAID. Biasanya untuk nyeri ringan dan dikombinasikan dengan analgetik lain.
Dosis oral 500-1000 mg/4-6 jam
Dosis maksimal 4000 mg/hari
Dosis toksis dapat menyebabkan nekrosis hati, karena ia dirusak oleh enzim mikrosomal hati. Acetaminofen lebih disukai dibanding aspirin, karena efek samping terhadap lambung dan gangguan pembekuan darah minimal.

Efek Samping Golongan NSAID
1. Gangguan sistem saluran cerna
Lambung merasa nyeri, panas, kembung, mual-muntah, konstipasi, diare, dispepsia, perdarahan tukak lambung, ulserasi mukosa lambung dan perforasi.
2. Hipersensitivitas kulit
2.1. Ringan : gatal, pruritus, erupsi, urtikaria
2.2. Berat : sindroma Steven-Johnson, sindroma Lyell (jarang)
3. Gangguan fungsi ginjal
Terjadi penurunan aliran darah ginjal, penurunan laju filtrasi glomerulus, retensi natrium, hiperkalemia, peningkatan ureum, kreatinin, prerenal azotemia, nekrosis papil ginjal, nefritis, sindroma nefrotik.
4. Gangguan fungsi hepar
Peningkatan kadarSGOT, SGPT, gamma-globulin, bilirubin, ikterus hepatoseluler.
5. Gangguan sistem darah
Terjadi trombositopenia, leukemia, anemia aplastik.
6. Gangguan kardiovaskular
Akibat retensi air dapat menyebabkan edema, hipertensi dan gagal jantung.
7. Gangguan respirasi berupa tonus otot bronkus meningkat, asma.
8. Keamanannya belum terbukti pada wanita hamil, wanita menyusui, proses persalinan, anak kecil dan manula.